mRNA疫苗生产中的重要底物——假尿苷三磷酸和N1-甲基假尿苷三磷酸

新冠疫情的持续使全球对新冠疫苗的需求变得尤为迫切。mRNA疫苗领域在此次新冠疫情中得到了快速发展。与传统的灭活疫苗和减毒疫苗相比，mRNA疫苗具备生产周期短，安全性更高等优势。更重要的是，在研发上，mRNA 疫苗能够快速地更新迭代，因此在应对不断出现的新冠病毒突变株上更胜一筹。

然而，mRNA疫苗的研发也面临一些难点，其中最大的挑战之一就是mRNA的免疫原性。mRNA作为外源物质，进入人体后会激活人体的免疫系统，进而引发由mRNA本身引起的炎症反应，并可能导致mRNA还未发挥作用就被免疫系统清除。引入天然修饰核苷酸是降低mRNA疫苗免疫原性的有效手段之一。

假尿苷（Pseudouridine）是RNA上最丰富的修饰核苷，又被称为RNA的“第五种核苷”。2005年，Katalin Karikó等人发现将假尿苷引入RNA中能降低其免疫原性，并且RNA的免疫原性随着假尿苷引入比例的增高而降低[1]。2008年，Katalin Karikó等人还发现用假尿苷完全替代尿苷的mRNA不仅能极大地降低mRNA的免疫原性，还能提高mRNA的稳定性并增强其翻译能力[2]。2015年，Oliwia Andries等人发现用N1-甲基假尿苷完全替代尿苷比用假尿苷完全替代尿苷更能降低mRNA的免疫原性，且更能增强mRNA的蛋白表达能力[3]。这些研究提示，将假尿苷或N1-甲基假尿苷引入mRNA或许能有效降低mRNA疫苗的免疫原性，增强mRNA的稳定性，且增强其蛋白表达能力。

已上市的两款新冠mRNA疫苗： mRNA-1273（Moderna）和BNT162b2（辉瑞-BioNTech）均采用N1-甲基假尿苷三磷酸（m1ψTP）取代尿苷三磷酸（UTP）。而德国疫苗巨头CureVac的新冠mRNA疫苗CVnCoV效力很低，只有48%，这一结果引起了人们的广泛热议，人们推测这或许是由于CVnCoV没有使用修饰核苷所导致的。由此可见，利用假尿苷或N1-甲基假尿苷替代的方式可能将成为mRNA疫苗生产的趋势。

图1. 尿苷、假尿苷和N1-甲基假尿苷的结构式[3]

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参考文献：

[1] Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H., & Weissman, D. (2005). Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity, 23(2), 165–175.

[2] Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F. A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S., & Weissman, D. (2008). Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Molecular therapy: the journal of the American Society of Gene Therapy, 16(11), 1833–1840.

[3] Andries, O., Mc Cafferty, S., De Smedt, S. C., Weiss, R., Sanders, N. N., & Kitada, T. (2015). N(1)-methylpseudouridine-incorporated mRNA outperforms pseudouridine-incorporated mRNA by providing enhanced protein expression and reduced immunogenicity in mammalian cell lines and mice. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society, 217, 337–344.